В 1292 году флотилия Марко Поло вышла из Китая. На 14 кораблях находилось более 600 пассажиров и членов экипажа. Однако через 18 месяцев в порт назначения пришел лишь один корабль, на борту его оставалось 18 человек. До самой смерти Марко Поло не сказал ни слова о судьбе пропавших людей и кораблей.

Много веков спустя на поиски пропавшей флотилии отправляется авантюрист Натан Дрейк - и вскоре понимает, что в руки ему попала гораздо более интересная загадка. Во время своего пребывания в Китае Марко Поло организовал тайную экспедицию на поиски таинственного царства Шамбалы и легендарного камня Чинтамани, в буддийской мифологии именуемого "исполняющим желания".

Дрейк путешествует по следам Марко Поло, которые приводят его в самые экзотические уголки мира. На своем пути ему не раз приходится столкнуться с жестоким и безжалостным военным преступником по имени Зоран Лазаревич, который также вознамерился заполучить легендарный камень и ради этого не остановится ни перед чем.