Действие этой игры, признанной новым словом в жанре экшен, разворачивается в чернобыльской зоне отчуждения в 2012 году после второй катастрофы, которая якобы произошла в регионе.

На тридцати квадратных километрах ежеминутно что-то происходит: сталкеры ищут артефакты и выполняют задания, бандиты нападают на их лагеря, солдаты устраивают масштабные зачистки, звери пожирают друг друга и невезучих путников, аномалии появляются и исчезают, группировки ведут нескончаемую войну. Даже сюжетные внутриигровые персонажи защищены лишь до тех пор, пока не выдадут нужную информацию; после разговора неумолимые законы Зоны вступают в силу и события развиваются уже не по сценарию.

В виртуальном мире, существующем по собственным законам, сталкеру Меченому предстоит решить сложную головоломку и узнать главную тайну Зоны в одной из нескольких возможных концовок.

Официальный приквел популярного экшена перенесет игрока в 2011 год - ровно за двенадцать месяцев до событий, развернувшихся в оригинальной игре.

Группа сталкеров впервые подобралась к самому сердцу Зоны - Чернобыльской АЭС, спровоцировав катаклизм, который едва не привел к катастрофе. Грандиозный Выброс аномальной энергии изменяет Зону. Проверенных и относительно безопасных дорог больше нет. Целые уровни пропадают в сполохах аномалий. Сталкеры и даже экспедиции гибнут или оказываются запертыми на пропавших территориях. На карте Зоны появляются новые места.

Изменение известной сталкерам карты Зоны нарушает хрупкий баланс сил. Между группировками разгорается вражда за новые территории, поля артефактов и сферы влияния. Больше нет старых врагов или друзей: каждый сам за себя. Между фракциями началась война. Главный герой - наемник, волей судьбы оказавшийся на самом острие противостояния между фракциями сталкеров, Стрелком и даже самой Зоной. Ему предстоит сыграть основную роль в событиях, приведших к той точке, с которой начинается оригинальная игра.

Действие игры "S.T.A.L.K.E.R.: Зов Припяти" разворачивается после окончания событий игры "S.T.A.L.K.E.R." и уничтожения Стрелком проекта "О-Сознание".

Узнав об открытии дороги к центру Зоны, правительство решает провести крупномасштабную военную операцию по взятию ЧАЭС под свой контроль. Операция получает кодовое название "Фарватер". Согласно плану этой операции, первая группа военных должна направиться для воздушной разведки территории, чтобы впоследствии составить детальные планы расположения аномальных полей. Затем по отмеченным безопасным проходам выдвинутся основные силы военных.

Несмотря на тщательную подготовку, операция терпит фиаско. Большинство вертолетов из ударной группы разбивается. С целью сбора информации о причинах провала операции, Служба безопасности Украины направляет своего агента в центр Зоны. Дальше все зависит от игрока.